Melatonin

Melatonin ist ein Peptidhormon, das von der Zirbeldrüse, einem neuroendokrine Organ im Gehirn, produziert und sekretiert wird. Daneben erfolgt Synthese für autokrinen oder parakrinen Gebrauch in u.a. der Netzhaut, dem Knochenmark, dem Magendarmkanal und in den Lymphozyten.
Die primäre physiologische Rolle von Melatonin ist der Einfluss auf den 24-Stunden-Rhythmus. Von allen 24-Stunden-Rhythmen ist der Schlaf-Wach-Zyklus der bekannteste. Doch viele andere Prozesse weisen ebenfalls einen 24-Stunden-Rhythmus auf; hormongesteuerte Körperfunktionen wie Körpertemperatur, Blutdruck und Urinausscheidung sind am Tag und in der Nacht unterschiedlich. Der Rhythmus wird durch externe und interne Faktoren reguliert. Externe Faktoren sind z.B. Temperatur, Licht, die Verfügbarkeit von Nahrungsmitteln und soziale Einflüsse. Melatonin synchronisiert das interne hormonelle Umfeld mit den externen Faktoren; es synchronisiert auf diese Weise unsere biologische Uhr (die etwas weniger als 24 Stunden zählt) mit dem 24-Stunden Tag- und Nacht-Rhythmus.
Neben dem 24-Stunden-Rhythmus reguliert Melatonin auch saisonale Reproduktion, Immunfunktion, Blutdruck, Stimmung, Muskeltonus und Cholesteringehalt. Ferner hat es eine antioxidative Wirkung und beseitigt freie Radikale. Melatonin ist natürlich auch für seine schlaffördernde Wirkung bekannt. So reguliert es bei Menschen mit einem gestörten Schlaf-Wach-Muster, beispielsweise durch Jetlag, Nachtdienste oder neuropsychiatrische Störungen dieses.
Die Synthese von Melatonin wird durch Licht auf der Netzhaut gehemmt und durch Dunkelheit angeregt. Der Melatoninspiegel ist daher auch am höchsten vor dem Schlafengehen. Wieviel endogenes Melatonin abgesondert wird, unterscheidet sich von Person zu Person. Der endogene Spitzenwert in der Nacht liegt zwischen 54-75 pg/ml, während bei Menschen mit einer geringen Sekretion das Maximum zwischen 18-40 pg/ml liegt. Nach Zuführung ist die Maximal-Konzentration 350 bis 10.000 mal höher. Endogenes Melatonin, durch die Zirbeldrüse synthetisiert, wird schnell im Blutkreislauf und anschließend in anderen Körperflüssigkeiten freigesetzt. Oral eingenommenes Melatonin wird ebenfalls rasch absorbiert, der maximale Serumspiegel ist nach 60 bis 150 Minuten erreicht. Nach ca. 30-60 Minuten ist die Menge des endogenen Melatonins im Serum halbiert, während eingenommenes Melatonin bereits nach 12-48 Minuten halbiert ist. Über die Leber werden 90 Prozent ausgeschieden. Zugeführtes Melatonin hat eine Bioverfügbarkeit von 10-56%. Alterung und Strahlenexposition an Magnetfelder haben eine Verringerung der Synthese von Melatonin zur Folge. Die Frage ist, ob die endogene Sekretion tatsächlich mit dem Alter abnimmt, oder ob der Unterschied zuzuschreiben ist an Krankheiten und Melatonin-unterdrückende Medikamente wie NSAIDs, Betablocker und Aspirin, sowie erhöhtem Gebrauch von Alkohol, Koffein und Nikotin.

Wirkungsmechanismen
Bei verringertem Lichteinfall auf die Bindehaut wird die Dopaminsekretion gehemmt und die Melatoninsekretion stimuliert. Der Retino Hypothalamus-Trakt sendet ein Signal an den Nucleus suprachiasmaticus, der das Signal weiterleitet an die Zirbeldrüse. Die Zirbeldrüse aktiviert nun die Melatoninsynthese. Dopamin spielt eine Rolle in diesem Prozess. Durch Methylierung des Neurotransmitters Serotonin wird Melatonin gebildet. Tryptophan, eine essentielle Aminosäure die in unserer Nahrung vorkommt, ist eine Vorstufe von Serotonin. Schließlich setzen Leberenzyme Melatonin um in 6-Hydroxymelatonin, welches dann mit dem Urin ausgeschieden wird.

Antioxidative Wirkung
Für den Stoffwechsel einer Zelle ist Sauerstoff nötig, dabei werden zytotoxische Nebenprodukte frei, sogenannte freie Radikale. Diese zerstören Makromoleküle wie DNA, Lipide und Proteine, mit dem Zelltod als Apoptose zur Folge. Melatonin (sowie dessen Metabolite) neutralisiert sauerstoff- und stickstoffhaltige Reaktanten. Es stimuliert die Expression und Aktivitäten der verschiedenen antioxidativen Enzyme und hemmt die Kopplung von NO und O2 durch die Entfernung von NO und durch Unterdrückung der Aktivität des prooxidativen Enzyms Stickoxid-Synthase. Diese Kombination führt zu einer Reduktion und Reparatur von DNA-Schäden. Ausserdem hat Melatonin eine positive Wirkung auf den Energiestoffwechsel in den Mitochondrien durch die Stimulierung von Elektronentransport und oxidative Phosphorylierung. Melatonin reguliert auch die Reizübertragung in der Zelle und beinflusst damit die transkriptionelle Funktion der Östrogenrezeptoren. Es reguliert auf diese Weise die Aktivität verschiedenster Gene. Melatonin reduziert ein beschädigtes DNA-Produkt (8 OHdG) und ein Nebenprodukt aus der Oxidation von Lipiden (hexanoyl-lysine adduct) in der Follikelflüssigkeit.

Hormonhaushalt
Melatonin zeigt eine Wechselwirkung auf mit vielen anderen Hormonen, es wirkt regulierend auf die Geschlechtsdrüsen. Bei einer pharmakologischen Dosis von Melatonin in Kombination mit Norethisteron, tritt kein Höchstwert auf in der Sekretion des luteinisierenden Hormons während des Menstruationszykluses, das follikelstimulierende Hormon bleibt konstant. Es gibt also keinen Eisprung und keinen Progesteronanstieg. Bei einer physiologischen Dosis hingegen regt Melatonin das Luteinisierungshormon bei Frauen in der Follikelphase des Menstruationszyklus und den Cortisolspiegel bei älteren Frauen an. Darüber hinaus stimuliert es die Synthese von Androstendion und Progesteron. Progesteron hemmt die Synthese von Melatonin. Aus Androstendion wird dann Testosteron und Östrogen hergestellt. Melatonin hemmt andererseits die Sekretion des antidiuretischen Hormons (Vasopressin) und Oxytocin. Wie beispielsweise die Hemmung verfrühter Oxytocin-Sekretion während der Schwangerschaft. ADH (antidiuretisches Hormon) ist verantwortlich für die Regulierung des Wasserhaushalts, induziert Gefässverengung und stimuliert Glucogenese. Oxytocin-Sekretion reguliert soziale Interaktionen, sorgt für die Kontraktion der glatten Muskulatur (z.B. der Gebärmutter) und die Laktation während der Stillzeit. Beide Hormone beeinflussen wiederum die Sekretion von Hormonen der Hypophyse, einschliesslich Prolaktin. ADH stimuliert die Sekretion von Testosteron.
Melatonin hemmt die Wirkung von Prolaktin. Prolaktin fördert die Milchproduktion bei Säugetieren und hemmt den Eisprung. Melatonin reduziert die Empfindlichkeit auf Insulin und die Glukosetoleranz.

Immunsystem
Eine hohe Dosis Melatonin wirkt immunmodulierend. Die T-Lymphozyten-Aktivität sowie die Anzahl der Lymphozyten und Antikörper werden erhöht. Stimulierung des Immunsystems kann durch eine direkte Wirkung von Melatonin auf den Melatoninrezeptor auftreten. Dieser ist nämlich in mehreren Bereichen des Immunsystems vorhanden, wie zum Beispiel in der Thymusdrüse, der Milz, und denLymphozyten. Darüber hinaus kann Melatonin den 24-Stunden-Rhythmus des Immunsystems regulieren. In-vitro sind sogar noch mehr Wirkungen auf das Immunsystem nachgewiesen. Melatonin stimuliert die Zytokinproduktion indem es T-Helfer-Lymphozyten (wie Interleukin-2 und Gamma-Interferon) stimuliert. Ausserdem kann Melatonin die immunstimulierenden Eigenschaften von Interleukin-2 durch die Produktion von zusätzlichen T-Lymphozyten, natürlichen Killerzellen und Eosinophilen verstärkten.
Verminderte Synthese von Melatonin wird verbunden mit einer temporären Immunsuppression.

Schlafförderung
Wenn der Melatoninspiegel zunimmt, sinkt die Aktivität. Melatonin reguliert nämlich die Synthese von sekundären Botenstoffen (second messengers), was zu einer verringerten Aktivität von u.a. Glukagon und Adrenalin führt. Wenn es in physiologischen Dosen (0,5 bis 8 mg pro Person und Tag) zugeführt wird, hat es eine beruhigende und schlaffördernde Wirkung. Bei Verabreichung vor Beginn der endogenen Sekretion, sind auch niedrigere Dosen ausreichend. Melatonin verstärkt durch die Interaktion mit den GABA-Rezeptoren den Einfluss der Gamma-Aminobuttersäure (GABA), wodurch die Neurotransmission gehemmt wird. Ferner führt Melatonin zu einer geringen Abnahme der Körpertemperatur, was schlaffördernd wirkt. Dies könnte durch die Wirkung von Melatonin auf den Hypothalamus und sein Wärmeregulationszentrum kommen. Melatonin verbessert den Schlaf durch verkürzte Einschlafzeiten, längere Schlafdauer und ein verbessertes Schlafmuster.

Verschiebung der Schlafphase
Die Melatoninsekretion wird gehemmt, wenn die Augen Licht wahrnehmen. Der Schlaf-Wach-Rhythmus kann durch die Verabreichung von Melatonin verschoben werden, wenn es zur richtigen Tageszeit eingenommen wird. Um früher in die Schlafphase zu kommen, sollte Melatonin etwa zwei Stunden vor der beabsichtigten Schlafenszeit eingenommen werden. Wenn man abends die Schlafphase hinausschieben will, nimmt man Melatonin in den frühen Morgenstunden; morgens bleibt man dadurch länger müde, schliesslich wird hiermit der Schlaf am Abend verzögert und man schläft morgens länger.

Weitere Mechanismen
Melatonin hat entzündungshemmende Eigenschaften; es verringert die Anzahl von Rezeptoren für proinflammatorische Zytokine und hemmt die Produktion von Stickstoffoxid. Darüber hinaus beeinflusst Melatonin Prostaglandine, welche die Homöostase in Stresssituationen regulieren. Melatonin verändert die GABA-Neurotransmission was einen antikonvulsiven Effekt hat. Melatonin wirkt butdrucksenkend durch die Entspannung der glatten Muskulatur in der Aorta, durch eine direkte Wirkung auf den Hypothalamus oder wegen seiner antioxidativen Eigenschaften.

Nachts hellem Licht ausgesetzt zu sein oder tagsüber zu wenig Licht zu bekommen (z.B. durch Lichtverschmutzung, Nachtdienste, Jetlag oder Blindheit) kann den normalen Melatonin-Zyklus stören. Störung des 24-Stunden-Rhythmus kann die endokrine Funktion irritieren.

Jetlag
Melatonin minimiert die Auswirkungen eines Jetlags, vor allem beim Passieren mehrerer Zeitzonen. Am besten nimmt man Melatonin vor der Abreise ein, wenn es am Zielort 22.00 Uhr ist; nach der Ankunft weitere drei Tage vor dem Schlafengehen. Dies führt zu weniger Benommenheit am Morgen und am Abend. Die Symptome von Jetlag werden verhindert oder zumindest reduziert. Der Effekt ist am grössten bei Flügen Richtung Osten über mehrere Zeitzonen.

Alzheimer
Bei Patienten mit Alzheimer nimmt die Sekretion von Melatonin ab. Dies könnte mitverantwortlich sein für einen gestörten 24-Stunden-Rhythmus, weniger effizienten Schlaf und verminderte kognitive Funktionen. Tag-Nacht-Rhythmus-Störungen begleitet von Agitation am Abend kommen bei 50% der schwerkranken Alzheimer-Patienten vor. Diese Symptome können mit Melatonin behandelt werden. Es ist möglich, zu Beginn der Erkrankung mit Melatonin zu behandeln. Dies ist besonders wichtig bei beginnendem kognitivem Rückschritt.

Autismus-Spektrum-Störungen
Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) sind neurologische Erkrankungen, die bei Autismus, Asperger-Syndrom, Rett-Syndrom und PDD-NOS vorkommen. Es ist oft die Rede von einer niedrigen Melatoninsekretion. Bei manchen Menschen mit ASS wurden Abweichungen in der Physiologie von Melatonin entdeckt. Dies wurde in Zusammenhang gebracht mit Beeinträchtigungen der verbalen Kommunikation und spielerischen Fähigkeiten. Es wird sogar vermutet, dass ein niedriger Melatoninspiegel ein Risikofaktor für die Entwicklung von ASS ist. ASS scheint mit oxidativem Stress, Gehirnentzündung, gestörter Darmflora und Magen-Darm-Entzündungen in Verbindung gebracht werden zu können. Wie unter „Wirkungsmechanismen“ beschrieben, hat Melatonin eine positive Wirkung auf Entzündungen und oxidativen Stress. Darüber hinaus verbessert Melatonin den Schlaf bei Kindern mit ASS durch verkürzte Einschlafzeiten, längere Schlafdauer und ein verbessertes Schlafmuster.

Depressive Störungen
Während der aktiven Phase von verschiedenen depressiven Störungen scheint der Melatoninspiegel gesenkt. Bei manisch-depressiven Personen ist der Melatoninspiegel in der manischen Phase deutlich höher als in der depressiven Phase. Menschen mit einer saisonabhängigen Depression haben ebenfalls einen veränderten Zyklus der Melatoninsekretion. Bei Menschen mit einer depressiven Störung ist der Tag-Nacht-Rhythmus oft gestört. Melatonin kann dies beheben und scheint auch Stimmugsstörungen zu vermindern.

Herz- und Gefässkrankheiten
Blutdruck
Bei Frauen vor und nach der Menopause sinkt der systolische und diastolische Blutdruck durch die Verabreichung von Melatonin. Auch nimmt die Variation zwischen beiden ab. Das Herz-Kreislauf-System von Teenagern mit Diabetes mellitus Typ 1 und gesunden Männern reagiert ebenfalls positiv auf die Einnahme von Melatonin. Auch bei Männern mit unbehandeltem Bluthochdruck wird der nächtliche Blutdruck signifikant verringert durch wiederholte Melatonineinnahme.

Ischämie
Bei einem Herzinfarkt werden viele freie Radikale geformt. Patienten haben nach einem Infarkt einen niedrigeren Melatoninspiegel und reduzierten nächtlichen Anstieg. Es scheint, dass in diesem Fall Verabreichung von Melatonin nötig ist, um freie Radikale zu neutralisieren und somit den Schaden zu begrenzen. Tierstudien haben gezeigt, dass Melatonin den Verlust von Gewebe und neurophysiologischen Effekten bei einem Schlaganfall und Herzinfarkt reduzieren kann. Melatonin hat die Fähigkeit, zelluläre Zerstörung als Folge einer temporären Ischämie im Gehirn, im Herzen und in anderen Geweben zu beschränken.

Cholesterin
Melatonin senkt den Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel. Bei Menschen mit Multipler Sklerose hängen ein niedriger Melatoninspiegel in der Nacht und ein erhöhter Cholesterinspiegel zusammen, was bedeuten könnte, dass Melatonin das Lipidprofil bei diesen Patienten verbessert.

Kopfschmerzen
Bei Cluster-Kopfschmerzen ist der Melatoninspiegel gesenkt. Melatonin kann Kopfschmerzen durch die folgenden Mechanismen verhindern: Entzündungshemmende Wirkung, Abfangen von freien Radikalen, Hemmung der Aktivität von Stickstoffoxid Synthase, Verminderung der Empfindlichkeit gegenüber pro-inflammatorischen Zytokinen, Hemmung von Dopaminsekretion, Membranstabilisierung, Ermöglichung der Schmerzstillung durch GABA und Endorphine sowie neurovaskuläre Regulierung. Die Ähnlichkeit mit der chemischen Struktur von Indomethacin spielt hier ebenfalls eine Rolle. (Peres, 2005)
Kopfschmerzen mit Melatonin zu behandeln ist vielversprechend, vor allem bei Cluster-Kopfschmerzen, Migräne, nächtlichen Kopfschmerzen und Kopfschmerzen die auf Indometacin reagieren. Melatonin kann auch wichtig sein bei der Kombordität von Migräne sowie bei Schlaflosigkeit. Bei einem niedrigen Melatoninspiegel des Patienten, ist es wahrscheinlich, dass die Kopfschmerzen auf die Behandlung ansprechen.

Reproduktion
Melatonin reguliert bei Säugetieren die Fruchtbarkeit, so dass der Nachwuchs in einer günstigen Jahreszeit geboren wird. Seine antioxidative Wirkung und seine Funktion bei der Beseitigung von freien Radikalen haben auch eine positive Wirkung auf die Reproduktion von Nachkommen. Es schützt die Mutter, den Fötus und die Plazenta vor (nitro)oxidativen Schäden, die während der Schwangerschaft auftreten können. Melatonin scheint ausserdem den Schaden zu begrenzen, wenn der Fötus vorübergehend keinen Sauerstoff hat, z.B. durch ein Blutgerinnsel in der Plazenta.

Qualität von Gameten
Die Reifung und die Qualität der Eizelle wird durch Melatonin gefördert indem Hormone aktiviert und oxidative Schäden der Moleküle in der Follikelflüssigkeit reduziert werden. Melatonin schützt Eizellen und Spermien vor Schäden durch sauerstoff- und stickstoffhaltige Reaktanten und verringert wahrscheinlich das Risiko einer Übertragung von Defekten an die nächste Generation.

Präeklampsie 
Frauen mit schwerer Präeklampsie haben nachts einen niedrigeren Melatoninspiegel als gesunde Schwangere. Darüber hinaus ist die Anzahl der Antioxidantien tiefer und die Anzahl der freien Radikale erhöht. Dies kann mit der Einnahme von Melatonin behoben werden. Bei Präeklampsie ist auch die Rede von erhöhtem Blutdruck und manchmal Konvulsionen, diese können ebenfalls mit Melatonin behandelt werden. Melatonin geht durch die Plazenta, wodurch der Fötus gegen oxidativen Stress geschützt wird. Die Plazenta ist auf diese Weise gegen stickstoffhaltige Reaktanten geschützt. Melatonin kann somit Präeklampsie und ihre häufigen Symptome reduzieren. Dosen von 1 bis 10 mg pro Tag sollten keinen nachteiligen Einfluss auf das Fortpflanzungssystem haben.

Schlafprobleme
Menschen, die unter Schlaflosigkeit leiden, haben eine tiefere nächtliche Melatoninsekretion. Die Einnahme von sowohl einer höheren als auch einer niedrigeren Dosis Melatonin abends verbessert die Schlafqualität von gesunden Menschen. Sie benötigen weniger Zeit um einzuschlafen, das Non-REM-Schlaf-Stadium 2 wird verlängert und die Gesamtschlafdauer nimmt zu und dadurch die Aufmerksamkeit tagsüber. Nachtschicht-Mitarbeiter die tagsüber schlafen müssen, haben durch Melatonin eine verbesserte Schlafqualität und Schlafdauer. Durch die Regulierung des Schlaf-Wach-Rhythmus hilft Melatonin auch Menschen mit einem verzögerten Schlafphasensyndrom früher einzuschlafen. Es spielt keine Rolle, um welche Uhrzeit Melatonin eingenommen wird, es verursacht Schläfrigkeit. Die Zeit bevor die Schläfrigkeit eintritt, zeigt einen linearen Zusammenhang, wobei es nachmittags fast vier Stunden dauern kann und beispielsweise um 21.00 Uhr nur eine Stunde.
Bei einigen medizinischen Indikationen reduziert Melatonin auch Schlafprobleme, beispielsweise bei Epilepsie, Blindheit und Frauen in der Menopause, aber auch bei einer Lungenentzündung auf der Intensivstation, Patienten mit COPD und mit leichtem bis mässigem Asthma, mit und ohne nächtliche Exazerbationen.
Menschen mit Asthma leiden häufig unter Schlafstörungen, die durch die Krankheit oder verschriebene Medikamente entstanden sind. Gestörter Schlaf hat nicht nur Auswirkungen auf das tägliche Leben, er führt auch zu Beeinträchtigungen der Behandlung. Durch die schlaffördernde Wirkung hilft Melatonin diesen Patienten und wirkt sich auch auf Entzündungen und den Muskeltonus der glatten Muskulatur aus. Eine Behandlung mit Melatonin verbessert die subjektive Qualität des Schlafes signifikant.
Schlafprobleme treten ebenfalls bei zahllosen neuropsychiatrischen Störungen auf, wie mentale Retardierung, Alzheimer, Parkinson, Schizophrenie, Autismus, Depression und saisonabhängige Depression. Melatonin kann auch bei dieser Patientengruppe ein normales Schlafmuster fördern und die Einschlafzeit verkürzen.

Weitere Indikationen
Eine erhöhte Melatoninsekretion in der Nacht kann Obesitas und vorzeitige Hautalterung verhindern. Melatonin scheint auch gegen Strahlung zu schützen. Wahrscheinlich werden fast 70% des biologischen Schadens durch Strahlung, verursacht durch freie Radikale.

Es sind keine Kontraindikationen bekannt.

In den unter "Dosierung" genannten Mengen wird Melatonin allgemein als sicher eingestuft. Es gibt kurz- und langfristig keine bedeutenden Nebenwirkungen. Selten treten leichte Nebenwirkungen wie Müdigkeit am Morgen und Aufgeregtheit vor dem Schlafengehen auf.

Fluvoxamin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Erythromycin und trizyklische Antidepressiva sind Arzneimittel die CYP1A2 (ein wichtiger Katalysator des Melatoninstoffwechsels) hemmen und damit das Serum Melatonin erhöhen.
NSAID, Betablocker, Tabak- und Alkoholkonsum unterdrücken hingegen gerade die endogene Melatoninproduktion. Für Koffein scheint dies auch zuzutreffen, Forschungsresultate sind hierin jedoch widersprüchlich.
Melatonin verstärkt die Wirkung von Betablockern, anderen Blutdrucksenkern, beruhigenden Mitteln, Benzodiazepinen (bei Schlaflosigkeit), Interleukin-2 und Tamoxifen. Melatonin kann auch die Wirkung von Antikoagulantien (Blutverdünnern) verstärken, weshalb die Blutwerte überwacht werden müssen.
Die Wirkung von Antidepressiva, Steroiden, Immunsuppressiva und blutzuckersenkenden Medikamenten kann durch Melatonin vermindert werden. Daher muss die Einnahme unter Aufsicht eines Arztes durchgeführt werden, die Dosierung des Medikaments kann dann eventuell angepasst werden.

Beruhigende, blutzuckersenkende und blutverdünnende Phytotherapeutika können die Wirkung von Melatonin verbessern. Die endogene Melatoninsekretion wird erhöht durch Mönchspfeffer (Vitex agnus castus) und kann die Wirkung verstärken. Zink spielt eine wichtige Rolle im Melatoninstoffwechsel.

 

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