Das Zusammenspiel von Fettgewebe und Immunsystem

Dienstag 23-Februar-2021

Für den Körper ist es wichtig, den Überblick zu behalten, wo Energie benötigt wird und wofür sie verwendet wird. Zu diesem Zweck verfügt der Körper über ein Netzwerk von Sensoren und Steuerungssystemen auf der Ebene von Geweben und Organen. Unter anderem das Nervensystem und bestimmte Hormone versorgen das Gehirn mit den Informationen, die es benötigt, um wichtige Entscheidungen zu treffen: Soll mehr Energie gespeichert werden oder soll sie an das Immunsystem umgeleitet werden, um einen Eindringling abzuwehren? Das Nervensystem und die Hormone sind jedoch nicht die einzigen Teile des Steuerungssystems, die sich um unsere Energieverteilung kümmern.

Überraschenderweise scheint auch das Fettgewebe eine aktive Rolle zu spielen. Das Fettgewebe beeinflusst nämlich den Zellstoffwechsel in verschiedenen Organen und Geweben. Auch Signalstoffe des Immunsystems beeinflussen den Zellstoffwechsel und die Verteilung von Energie zwischen verschiedenen Organen, zum Beispiel um Energie für eine Entzündungsreaktion freizusetzen. Die Energieverteilung wird also durch ein komplexes Netzwerk von Faktoren beeinflusst. Im Folgenden erklären wir mehr über die Rollen des Fettgewebes und des Immunsystems im Energiestoffwechsel und welche Auswirkungen dies auf die Gesundheit Ihres Klienten hat.


Die Funktionen des weißen und braunen Fettgewebes

Ein wichtiger Sensor für den allgemeinen Energiestatus des Körpers ist das weiße Fettgewebe. In Zeiten des Überflusses wird in diesem Gewebe Energie in Form von Fett gespeichert. Das weiße Fettgewebe teilt dem Rest des Körpers mit, wie viel Energie vorhanden ist. Diese Kommunikation findet mit Hilfe von Signalstoffen statt, die über den Energiestatus kommunizieren: Adipokine, also Fettgewebshormone. Wenn die Fettmenge im weißen Fettgewebe stark abnimmt, produzieren Fettzellen (Adipozyten) das Adiponektin, ein Adipokin, das die Stoffwechselaktivität hemmt und eine effizientere Nutzung der Energiezufuhr bewirkt. Es wird dann also Energie gespart. Umgekehrt bewirkt eine Zunahme des weißen Fettgewebes die Freisetzung von mehr Leptin [1]. Dieses Adipokin hat sowohl eine zentrale als auch eine periphere Wirkung. Zentral, im Gehirn, verursacht es ein Sättigungsgefühl und im restlichen Körper regt es den Glukosestoffwechsel und die Fettverbrennung an. Dies geschieht u. a. durch die Aktivierung des braunen Fettgewebes, um weitere Fetteinlagerungen zu verhindern [2].

Braunes Fettgewebe hält die Körpertemperatur aufrecht, indem es Fettsäuren und Glukose verbrennt. Die braune Farbe dieses Fettgewebes wird durch die vielen eisenhaltigen Mitochondrien in den Fettzellen verursacht. Die Mitochondrien in diesen „braunen“ Adipozyten besitzen hohe Konzentrationen des Uncoupling Protein 1 (UCP1). Dieses Protein sorgt dafür, dass die Mitochondrien aus ihren Brennstoffen kein ATP mehr herstellen können, sondern alle Brennstoffe in Wärme umwandeln [1]. Wenn zu wenig braunes Fettgewebe vorhanden ist, können Probleme mit der Temperaturregulation (Kältegefühl) und dem Glukose- und Fettstoffwechsel auftreten.

Unter bestimmten Umständen können weiße Fettzellen in mehr braune oder beige Fettzellen umgewandelt werden. Dabei spielt die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) eine wichtige Rolle [3]. Auf zellulärer Ebene ist AMPK der Regulator des Energiehaushalts. Diese Kinase fungiert als Sensor und erkennt sehr subtile Schwankungen in unserem Energiehaushalt und wird aktiviert, wenn es in der Zelle zu einem ATP-Mangel kommt. AMPK erhöht die Aufnahme von Glukose und Fetten aus dem Blutkreislauf und regt die Glukose- und Fettverbrennung an. Darüber hinaus stimuliert AMPK die Bildung neuer Mitochondrien [4]. Durch die Aktivierung von AMPK wird also mehr Energie verbraucht und weiße Fettzellen können in beige/braune Fettzellen umgewandelt werden.


Fettgewebe beeinflusst die Funktion des Immunsystems

Fettgewebe beeinflusst nicht nur den systemischen Stoffwechsel, sondern auch die Funktion des Immunsystems [5]. Adiponektin beeinflusst das Immunsystem durch die Aktivierung von AMPK, das dann die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen hemmt, indem es den Nuklearfaktor kappa beta (NF?B) hemmt, einen Transkriptionsfaktor, der eine zentrale Rolle bei Entzündungsprozessen spielt. Außerdem stimuliert Adiponektin die Produktion von entzündungshemmenden Zytokinen. Untersuchungen haben gezeigt, dass Mäuse mit inaktiviertem Adiponektin ein hyperaktives Immunsystem haben. Beim Menschen werden niedrigere Adiponektin-Konzentrationen im Blut mit Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes, Atherosklerose und Bluthochdruck in Verbindung gebracht [5].

Leptin hingegen hat eine stimulierende Wirkung auf das Immunsystem. Es aktiviert natürliche Killerzellen und fördert die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-a und IL-6 durch Makrophagen. Leptin stimuliert auch die Wirkung von T- und B-Lymphozyten und hemmt regulatorische T-Zellen (Lymphozyten mit entzündungshemmendem Effekt) [6]. Unter physiologischen Bedingungen unterstützt Leptin also die Aktivierung einer Immunantwort.

Bei einer Zunahme des weißen Fettgewebes wird mehr Leptin und weniger Adiponektin von den Adipozyten freigesetzt. Dies beeinträchtigt auf Dauer die Funktion des Immunsystems. Bei stark übergewichtigen Personen führen die konstant hohen Leptinkonzentrationen im Blut zu einem proinflammatorischen Zustand des Immunsystems [6]. Eine Studie an adipösen Patienten zeigte, dass höhere Leptinkonzentrationen und ein höherer BMI mit weniger funktionellen regulatorischen T-Zellen einhergehen [7].

Ständig wachsende weiße Fettzellen produzieren neben Leptin auch andere proinflammatorische Signalstoffe. Darüber hinaus führt das erhöhte Volumen der Fettzellen zu einem Sauerstoffmangel im Fettgewebe. Dieser Sauerstoffmangel kann zur Nekrose von (Fett-)Zellen führen, was die umliegenden Immunzellen zur Freisetzung von pro-inflammatorischen Zytokinen aktiviert. Dieser pathologische Prozess hat negative Folgen für die Funktion des Immunsystems und macht Personen mit Stoffwechselstörungen wie Adipositas oder Typ-2-Diabetes anfälliger für Infektionskrankheiten [8,9]. Dies wird u. a. durch eine verminderte Funktion der antiviralen Immunantwort verursacht [10].


Immunologische Regulierung des Stoffwechsels

Die chronische Aktivierung des Immunsystems spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Stoffwechselstörungen. Entzündungsprozesse hemmen die Wirkung von Insulin in insulinsensitiven Geweben [11]. Dies wird durch pro-inflammatorische Zytokine verursacht, die die Signaltransduktion des Insulinrezeptors in der Zelle stören. Die verminderte Funktion des Insulinrezeptors führt dazu, dass weniger Glukose aus dem Blut aufgenommen wird. Dieser Prozess wird auch als Insulinresistenz bezeichnet. Darüber hinaus verursacht die Insulinresistenz einen Anstieg der Fettsäuren im Blut. Bei einer kurzzeitigen Aktivierung des Immunsystems schützt dieser Mechanismus vor einer Infektion. Bei chronischen, niedriggradigen Entzündungsprozessen, wie sie häufig bei Menschen mit Adipositas oder Typ-2-Diabetes auftreten, entwickelt sich jedoch ein pathologischer Prozess, bei dem insulinempfindliche Gewebe wie die Muskeln und die Leber immer weniger Glukose aus dem Blutkreislauf aufnehmen können [11]. Die erhöhten Glukosekonzentrationen im Blut führen zu mehr oxidativem Stress (reaktive Sauerstoffspezies, ROS) und der Verzuckerung (Glykosylierung) von Proteinen und Fetten. Die bei diesen Glykosylierungsreaktionen entstehenden sogenannten „Advanced Glycation End Products“ (AGEs) aktivieren zusammen mit den erhöhten ROS erneut das Immunsystem [12].

Neben chronischen Entzündungen können auch akute Entzündungen der Entstehung von Stoffwechselstörungen zugrunde liegen. Studien legen nahe, dass bei Menschen mit Prädiabetes, einem Zustand, der durch Insulinresistenz, aber relativ wenige körperliche Symptome gekennzeichnet ist, eine akute bakterielle oder virale Infektion Typ-2-Diabetes auslösen kann. Dies könnte zum Teil daran liegen, dass verschiedene Krankheitserreger AMPK beeinflussen können. Zum Beispiel können Hepatitis-C- und Epstein-Barr-Virus AMPK in der Leber hemmen, wodurch die Fett- und Glukoseverbrennung gehemmt und die Fettspeicherung angeregt wird [5]. Dies führt zu einem weiteren Anstieg des Blutzuckerspiegels und einer Zunahme der Insulinresistenz.


Reize für die Braunfärbung des weißen Fettgewebes

Die Frage ist nun, was erforderlich ist, damit sowohl der Stoffwechsel, als auch das Immunsystem bei Stoffwechselstörungen wieder effizienter funktionieren. Es ist deutlich, dass die „Braunfärbung“ des weißen Fettgewebes positive Auswirkungen auf die Energiebilanz in diesen Systemen haben kann [13]. Verschiedene Reize stimulieren die Braunfärbung des weißen Fettes. Zum Beispiel aktiviert ein kurzfristiges Energiedefizit, das durch intermittierendes Fasten [14] oder intensiven Sport [15] verursacht wird, AMPK, was die Verbrennung von Fettsäuren und Glukose und die Produktion von braunen/beigen Fettzellen stimuliert. Kältereize aktivieren UCP1 in den Mitochondrien der braunen Fettzellen u. a. über AMPK, sodass alle Brennstoffe, die normalerweise für die Produktion von ATP verwendet werden, für die Wärmeproduktion genutzt werden [16].

Jiaogulan (Gynostemma pentaphyllum), ein Kraut aus der chinesischen Medizin, das auch als Unsterblichkeitskraut bekannt ist, aktiviert AMPK und stimuliert dadurch die Produktion von braunen/beigen Fettzellen und die Produktion neuer Mitochondrien [17]. Auch Pyrrolochinolinchinon (PQQ), ein starkes Antioxidans, das in bestimmten Lebensmitteln vorkommt, stimuliert die Produktion neuer Mitochondrien über die Aktivierung von AMPK [18–20].


Wissen in der Praxis

Der Stoffwechsel und das Immunsystem sind eng miteinander verbunden. Stoffwechselerkrankungen, wie z. B. Typ-2-Diabetes, Hypercholesterinämie und Adipositas, können zu einer Beeinträchtigung der Funktion des Immunsystems führen und umgekehrt können entzündliche Prozesse Stoffwechselstörungen verursachen. Intermittierendes Fasten, Kalorienrestriktion, Kältestimulation und intensive Bewegung sind Lebensstilinterventionen, die die Funktion beider Systeme positiv beeinflussen können. Eine erhöhte Einnahme und/oder Supplementierung von PQQ und dem Kraut Jiaogulan kann ebenfalls die Energiebilanz des Körpers verbessern.


Literatur

1. Cohen P, Spiegelman BM. Cell biology of fat storage. Drubin DG, redacteur. MBoC. 15 augustus 2016;27(16):2523–7.

2. Pandit R, Beerens S, Adan R a. H. Role of leptin in energy expenditure: the hypothalamic perspective. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 01 2017;312(6):R938–47.

3. Desjardins EM, Steinberg GR. Emerging Role of AMPK in Brown and Beige Adipose Tissue (BAT): Implications for Obesity, Insulin Resistance, and Type 2 Diabetes. Curr Diab Rep. 17 2018;18(10):80.

4. Hardie DG. Keeping the home fires burning: AMP-activated protein kinase. J R Soc Interface. januari 2018;15(138):20170774.

5. Wensveen FM, Šestan M, Turk Wensveen T, Polic B. ‘Beauty and the beast’ in infection: How immune–endocrine interactions regulate systemic metabolism in the context of infection. Eur J Immunol. juli 2019;49(7):982–95.

6. Conde J, Scotece M, Abella V, López V, Pino J, Gómez-Reino JJ, e.a. An update on leptin as immunomodulator. Expert Review of Clinical Immunology. september 2014;10(9):1165–70.

7. Matarese G, Procaccini C, De Rosa V, Horvath TL, La Cava A. Regulatory T cells in obesity: the leptin connection. Trends Mol Med. juni 2010;16(6):247–56.

8. Abu-Ashour W, Twells LK, Valcour JE, Gamble J-M. Diabetes and the occurrence of infection in primary care: a matched cohort study. BMC Infect Dis. december 2018;18(1):67.

9. Demeulemeester F, De Punder K, van Heijningen M, van Doesburg F. Obesity as a risk factor for severe COVID-19 and complications [Internet]. Open Science Framework; 2020 dec [geciteerd 13 januari 2021]. Beschikbaar op: https://osf.io/vyd24

10. Cole SW. Social regulation of human gene expression: mechanisms and implications for public health. Am J Public Health. oktober 2013;103 Suppl 1:S84-92.

11. Straub RH. Insulin resistance, selfish brain, and selfish immune system: an evolutionarily positively selected program used in chronic inflammatory diseases. Arthritis Res Ther. 13 november 2014;16 Suppl 2:S4.

12. Oxidative stress and inflammatory markers in prediabetes and diabetes. Journal of Physiology and Pharmacology [Internet]. 2019 [geciteerd 19 januari 2021]; Beschikbaar op: https://doi.org/10.26402/jpp.2019.6.01

13. Mulya A, Kirwan JP. Brown and Beige Adipose Tissue. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. september 2016;45(3):605–21.

14. Speakman JR, Mitchell SE. Caloric restriction. Molecular Aspects of Medicine. juni 2011;32(3):159–221.

15. Granata C, Jamnick NA, Bishop DJ. Principles of Exercise Prescription, and How They Influence Exercise-Induced Changes of Transcription Factors and Other Regulators of Mitochondrial Biogenesis. Sports Med. 2018;48(7):1541–59.

16. Mulligan JD, Gonzalez AA, Stewart AM, Carey HV, Saupe KW. Upregulation of AMPK during cold exposure occurs via distinct mechanisms in brown and white adipose tissue of the mouse: AMPK in brown and white adipose tissue. The Journal of Physiology. 15 april 2007;580(2):677–84.

17. Nguyen PH, Gauhar R, Hwang SL, Dao TT, Park DC, Kim JE, e.a. New dammarane-type glucosides as potential activators of AMP-activated protein kinase (AMPK) from Gynostemma pentaphyllum. Bioorg Med Chem. 1 november 2011;19(21):6254–60.

18. Chowanadisai W, Bauerly KA, Tchaparian E, Wong A, Cortopassi GA, Rucker RB. Pyrroloquinoline Quinone Stimulates Mitochondrial Biogenesis through cAMP Response Element-binding Protein Phosphorylation and Increased PGC-1a Expression. J Biol Chem. 1 januari 2010;285(1):142–52.

19. Harris CB, Chowanadisai W, Mishchuk DO, Satre MA, Slupsky CM, Rucker RB. Dietary pyrroloquinoline quinone (PQQ) alters indicators of inflammation and mitochondrial-related metabolism in human subjects. The Journal of Nutritional Biochemistry. 2013;24(12):2076–84.

20. Saihara K, Kamikubo R, Ikemoto K, Uchida K, Akagawa M. Pyrroloquinoline Quinone, a Redox-Active o-Quinone, Stimulates Mitochondrial Biogenesis by Activating the SIRT1/PGC-1a Signaling Pathway. Biochemistry. 19 december 2017;56(50):6615–25.



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